アポトーシスにおけるミトコンドリア膜ポアパンチングタンパク質の役割の特徴付け

クレジット: wir0man/Getty Images

ISISパルス中性子・ミュオン源、科学技術施設評議会（STFC）の科学者が率いる国際研究チームは、プログラムされた細胞死の初期段階であるアポトーシスに関与する独特の分子機構を初めて特徴づけた。がんの予防に重要な役割を果たします。

研究者らは、時間分解中性子反射率測定法やフーリエ変換赤外分光法などの技術を使用して、アポトーシス促進タンパク質Baxが細孔を形成するミトコンドリア外膜（MOM）とどのように相互作用するかを決定することができた。 この発見は、将来のがん研究や治療戦略に影響を与える可能性がある。

ウメオ大学の科学者であり、Science Advancesに発表されたチームの論文の共同主著者であるゲルハルト・グレブナー博士は、「ここでのユニークな発見は、アポトーシス研究の分野に重大な影響を与えるだけでなく、探求への扉を開くことになるだろう」と述べた。バックスとその類縁体は、細胞を殺す能力を調整することなどにより、癌治療における興味深い標的となる。」 グレブナー教授は、共同筆頭著者でSTFC中性子・ミュオン源科学者のルーク・クリフトン博士、およびスウェーデンのヨーロッパ破砕源のパートナーとともに、「ミトコンドリア膜表面における特徴的なBax-脂質複合体の作成」というタイトルの論文でその発見を報告した。細孔形成を促進してアポトーシスを開始します。」 彼らは論文の中で、「我々の発見は、細胞を殺すBaxタンパク質によるミトコンドリア膜穿孔の確実な分子的理解を提供し、プログラムされた細胞死の初期段階を解明するものである。」と書いている。 この研究は、アポトーシスの原因となる細胞タンパク質を研究するチームによる一連の共同研究の最新のものである。

アポトーシスは人間の生命にとって不可欠であり、アポトーシスが破壊されると、がん細胞が増殖し、がん治療に反応しなくなります。 健康な細胞では、アポトーシスは、相反する役割を持つ 2 つのタンパク質、Bax と Bcl-2 によって制御されます。 「Bcl-2ファミリーの最も著名なマルチドメインメンバーは、アポトーシス性のBcl-2関連Xタンパク質（Bax）と、抗アポトーシス性のBcl-2タンパク質自体です」と研究者らは説明した。

可溶性 Bax タンパク質は古い細胞や病気の細胞の除去に関与しており、活性化されると細胞のミトコンドリア外膜に穴を開けて、プログラム細胞死を引き起こす細孔を形成します。 これは、ミトコンドリア膜内に埋め込まれている Bcl-2 によって相殺され、Bax タンパク質を捕捉して隔離することで不意の細胞死を防ぐ働きをします。 「このファミリーのアポトーシス促進性と抗アポトーシス性のメンバーはMOMで会合し、そこで細胞の運命を調停する。無傷の膜と生存対透過化と死である」と著者らはさらに述べた。 「この調節プロセスの失敗は、胎児欠陥から癌に至るまでの様々な病理学的障害を引き起こす可能性があります。癌細胞では、生存タンパク質であるBcl-2が過剰生産され、抑制されない細胞増殖につながります。このプロセスは、人間にとって重要であると長い間理解されてきましたが、がんの発生、アポトーシスにおけるBaxとミトコンドリア膜の正確な役割はこれまで不明であり、「集中的に研究されているものの、これらのタンパク質がアポトーシス孔を形成する分子機構は依然として解明されていない」と研究者らは続けた。

研究では、研究チームは中性子反射率測定法として知られる技術（最先端のISIS SurfおよびOffspec機器を使用して実施）を使用して、アポトーシスの初期段階でBaxタンパク質がミトコンドリア膜に存在する脂質とどのように相互作用するかをリアルタイムで研究しました。 。 彼らは、重水素同位体標識を採用することにより、Baxが細孔を形成する際にミトコンドリア膜から脂質を抽出し、ミトコンドリア表面に脂質-Baxクラスターを形成することを初めて突き止めた。

ISIS バイオラボで時間分解中性子反射率測定法と表面赤外分光法を組み合わせて使用​​することで、この細孔の生成が 2 段階で発生することを確認できました。 ミトコンドリア膜表面への初期の Bax の急速な吸着に続いて、膜を破壊する細孔と Bax 脂質クラスターのゆっくりとした形成が同時に起こりました。 このゆっくりとした穿孔プロセスは、生体内での細胞死に匹敵する数時間のタイムスケールで発生しました。

科学者らが、Baxタンパク質によって引き起こされる細胞死における膜撹乱中のミトコンドリア脂質の関与を示す直接的な証拠を発見したのはこれが初めてである。 この発見は、アポトーシスの初期段階をより完全に理解するために、膜結合型 Bcl-2 の分子機構に関する研究チームのこれまでの研究に基づいて構築されたものです。 「私たちの時間分解NRアプローチによって得られたBax脂質クラスターの発見によるBax細孔集合の詳細なビューは、一般的にBcl-2ファミリーのアポトーシス性マルチドメインメンバーの膜破壊機能を理解するための強固な基盤を提供し、その可能性を広げます」がん治療法の探索において、多くの腫瘍における分子阻害を克服する方法です」と科学者らはコメントした。

クリフトン教授は、「この研究は、哺乳類の基本的な細胞プロセスに関する知識を前進させ、将来の研究に刺激的な可能性をもたらしました。細胞が適切に機能しているときにどのように見えるかを理解することは、がん細胞で何が問題になっているのかを理解するための重要なステップであり、そのため新たな可能性が開ける可能性があります」と示唆した。可能な治療への扉 … 私たちが知る限り、Bax が細胞死を開始するこのメカニズムはこれまで見たことがありません。Bax と Bcl-2 の間の相互作用とそれがこのメカニズムにどのように関連しているかがさらに分かれば、 「人間の生命にとって基本的なプロセスのより完全な全体像。この研究は、膜生化学の構造研究における中性子反射率測定の能力を実際に示しています。」

著者らはさらに、「これらの結果は、MOMのBaxリモデリングに関する正確な構造的および速度論的詳細を与え、孔形成と脂質複合体形成の重複事象の説明を提供する。したがって、これらの結果は、アポトーシス中のミトコンドリアにおけるBax活性を反映しており、Bclがどのようにアポトーシスを起こすかを示している」と結論付けた。 Bax などの 2 つのタンパク質は、MOM シェルの超分子構造を改造して、最終目標である運命の細胞の除去に向けてアポトーシスをさらに推進します。」

ISISでは、アポトーシスの分子機構をさらに解明するため、特にBaxとBcl-2の相互作用を特徴付けるために、追加の研究が計画されている。 これにより、人間の生命に必要な細胞プロセスの理解をさらに発展させるための新たな研究の道を開く洞察が得られることが期待されています。

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